近日，芝加哥大學化學系John T. Wilson杰出講席教授何川榮獲2023年度四面體創(chuàng)新獎（Tetrahedron Prize），以表彰他在有機化學以及生物有機與醫(yī)藥化學領域的杰出貢獻。
? 四面體創(chuàng)新獎由《四面體》系列雜志設立，是有機化學、化學生物學與藥物化學領域的重要國際獎項。ACS Chemical Biology 雜志特發(fā)表In Focus文章：Opening New Avenues in Bioorganic Chemistry: Prof. Chuan He Receives the Tetrahedron Prize，介紹何川教授的工作及其對科學界的影響，文章作者為伊利諾伊大學香檳分校趙伯譞助理教授和北京大學陳鵬教授。
何川教授的研究范圍廣泛，涉及化學生物學、核酸化學與生物學、表觀遺傳學、生物化學、分子生物學和基因組學。近年來，他主要關注生物體中可逆的RNA和DNA甲基化修飾問題，他的實驗室于2011年發(fā)現(xiàn)了可逆RNA甲基化調(diào)控基因表達的新機制，還通過發(fā)展新的工具技術率先研究了哺乳動物基因組中5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）的生物學相關機制。作為世界上最負盛名的有機化學獎項之一，此次的四面體創(chuàng)新獎表彰了何川教授在多學科領域交叉研究尤其可逆核酸修飾的調(diào)控方向的突出貢獻，同時也驗證了現(xiàn)代有機化學的演變及其與生物學研究的深刻聯(lián)系。何川教授目前還擔任 ACS Chemical Biology 雜志的主編，在此之前，該雜志的創(chuàng)始主編 Laura L. Kiessling 教授也曾于2017年獲得四面體創(chuàng)新獎。
回顧何川教授的科研歷程，我們不難發(fā)現(xiàn)，這是一個不斷開拓與創(chuàng)新的故事。何川教授1972年出生于中國貴州省，1994年于中國科學技術大學獲得應用化學學士學位。之后，他在生物無機化學領域的先驅和創(chuàng)始人，麻省理工學院 Stephen J. Lippard 教授指導下于2000年獲得化學博士學位。在研究生期間，他的主要研究方向是仿生物的化學研究，通過有機合成開發(fā)了多種新型金屬配體，共計發(fā)表九篇論文。此后，他獲得Damon Runyon博士后獎學金，前往哈佛大學 Gregory L. Verdine 教授課題組開展博士后研究。在Verdine實驗室，他接受了核酸相關生物有機化學的訓練，在DNA修復領域，特別是大腸桿菌DNA修復蛋白N-Ada及其對甲基磷酸三酯損傷的修復方面做出了有意義的研究成果。這些早期階段的工作開啟了何川教授的職業(yè)生涯，并使其關注化學與生命科學學領域交叉研究的重要問題。
何川教授于2002年在芝加哥大學開始了獨立的科研生涯，在有機合成方法學和新型金屬催化劑的開發(fā)，特別是金催化的有機轉化方面進行了研究。同時，他繼續(xù)在生物無機化學，特別是研究和設計大量金屬離子識別蛋白和DNA修復蛋白領域進行了深入探索。他的研究后來也擴展到微生物領域，探究人類病原體的抗生素耐藥和毒力調(diào)節(jié)機制，并成功鑒定了金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的關鍵調(diào)節(jié)因子。
盡管這些早期研究都獲得了成功，何川教授仍然在2008年決定進行調(diào)整，追求和挑戰(zhàn)一個全新的科學方向，即生物大分子動態(tài)化學修飾類型和功能的多樣性，同時試圖回答重要的科學問題，即早期胚胎細胞是如何從一個相同的基因組發(fā)展出豐富多樣的類型。結合實驗室在有機化學，核酸生物化學和化學生物學方面的優(yōu)勢，何川教授的大膽選擇最終使他成功開創(chuàng)了表觀轉錄組學即RNA表觀遺傳學領域，并在科學界留下了濃墨重彩的一筆。
? 由于在DNA修復領域具有豐富的研究經(jīng)驗，何川教授首先專注于破譯DNA上的化學修飾。他發(fā)表的一系列開創(chuàng)性的工作，特別是DNA甲基化的可逆修飾研究，對癌癥研究及其他領域都產(chǎn)生了深遠的影響。此外，實驗室也開發(fā)了一系列基于酶和化學工具的測序技術，以解析5-甲基胞嘧啶（5mC）的氧化中間體的精確位置，幫助理解了TET酶如何通過催化5mC的逐步氧化最終產(chǎn)生未修飾的胞嘧啶，從而實現(xiàn)DNA去甲基化的復雜過程。這些研究不僅揭示了 DNA修飾的動態(tài)和可逆性，為開發(fā)疾?。ɡ绨┌Y）新療法奠定基礎，同時也啟發(fā)了何川教授在RNA的可逆化學修飾領域的工作，下面我們將對其進行介紹。
RNA擁有170種以上獨特的化學修飾，這其中N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物中最普遍的mRNA修飾。引人注目的是，盡管它的發(fā)現(xiàn)早至20世紀70年代，但直至何川教授的開創(chuàng)性研究問世以前，m6A的生物學功能和意義在很大程度上仍迷霧重重。基于實驗室對于AlkB家族蛋白去甲基化活性和生物有機化學方面的專業(yè)知識，何川教授迅速聚焦到與AlkB同源的肥胖相關蛋白-FTO上，并合成了一組帶有化學修飾的核苷底物來測試酶活。他們的第一項體外研究發(fā)表于2008年，報道了FTO對單鏈RNA分子的去甲基化催化活性，隨后在2011年，他們又首次報道了FTO胞內(nèi)催化RNA的m6A修飾去甲基化活性。這項工作驗證了何川教授在2010年提出的推論，即存在一種基于可逆RNA甲基化修飾的新的基因調(diào)控模式。
此外，何川教授于同年還預測了“閱讀器”蛋白的存在，其通過結合特異性RNA修飾以實現(xiàn)生物功能，并強調(diào)了對這些修飾的位置進行測序的重要性。在這些突破性的工作之后，何川實驗室迅速發(fā)表了許多重要的研究以建立完整的m6A調(diào)控機制概貌，包括第二個去甲基化酶ALKBH5的鑒定，m6A甲基化酶復合體的核心亞基METLL3和METTL14以及輔助因子如WTAP的組成表征，以及作為m6A直接結合底物從而影響mRNA生命周期等性質(zhì)的YTH家族蛋白的鑒定和功能研究。
在短短的五年時間里，這一系列研究成果奠定了RNA表觀遺傳學即表觀轉錄組學領域的基礎，到目前為止，有7000多篇已發(fā)表的研究論文描述了m6A在多種生命系統(tǒng)中的功能。RNA修飾現(xiàn)在被認為在基因調(diào)控中扮演著核心角色，這方面的研究對理解生命過程（包括發(fā)育、免疫反應和疾病進展等）具有深遠的影響。
從何川教授杰出的職業(yè)生涯中，我們可以看到現(xiàn)代有機化學在過去幾十年里經(jīng)歷了怎樣的范式轉變。這種轉變將繼續(xù)發(fā)展并進一步與現(xiàn)代生物醫(yī)學相交叉融合，發(fā)展出多種研究領域，例如:
1、化學生物學：有機化學家越來越多地與生命科學家合作，打破了化學和生物學之間的傳統(tǒng)界限。這種跨學科的方法，被稱為化學生物學，其致力于使用化學工具和原理來回答諸多復雜的生物學問題。何川教授的工作通過利用有機化學概念和方法來揭示生物學過程的新調(diào)控機制（如表觀遺傳學和表觀轉錄組學），都很好地證明了這種整合科學的重要意義。
2、靶向藥物發(fā)現(xiàn)和個體化精準醫(yī)療：有機化學與生物學的結合加速了藥物和靶向治療的發(fā)展，這種整合可以通過大規(guī)模的小分子文庫的制備，幫助發(fā)現(xiàn)具有新生物或治療特性的藥物分子，或與主要疾病相關靶點相互作用的小分子，使研究人員能夠更好地了解疾病的分子基礎，并通過化學遺傳學設計精確的干預措施。此外，通過了解個體獨特的遺傳和表觀遺傳特征，可以設計量身定制的療法，以最大限度地提高治療效果和減少副作用。
3、化學合成的創(chuàng)新：有機化學和生物學之間的協(xié)同作用也激發(fā)了化學合成技術的持續(xù)創(chuàng)新。從天然產(chǎn)物的仿生合成到生物催化劑的發(fā)展，研究人員正在開發(fā)新的化學反應和方法，能夠精確地創(chuàng)造復雜的分子。有機化學的創(chuàng)新進而推動了催化、合成、分析技術和自動化方面的研究進步，對藥物發(fā)現(xiàn)和材料科學等領域做出了重大貢獻。
何川教授從一個對科學充滿好奇的青年成長為享譽全球的科學家，他的學術歷程體現(xiàn)了對科學探索不懈努力和追求卓越的過程。他在表觀遺傳學和表觀轉錄組學方面的開創(chuàng)性工作，徹底改變了我們對RNA化學修飾的理解，為基礎生物學和疾病治療提供了新的可能性，也為他贏得了多項著名獎項，包括沃爾夫獎，保羅·馬克斯獎，F(xiàn)alling Walls生命科學突破獎，以及本次的四面體獎。這些獎項是對何川教授科學創(chuàng)新貢獻的肯定，也凸顯了有機化學在推進生物學研究、藥物發(fā)現(xiàn)以及在分子水平上理解生命進程的關鍵作用。何川教授對于交叉領域的不懈探索也將激勵新一代的年輕科學家對于前沿跨學科研究的孜孜追求。